Охарактеризована роль белка, пробивающего поры митохондриальной мембраны, в апоптозе

Фото: wir0man/Getty Images

Международная исследовательская группа, возглавляемая учеными из Совета по науке и технологиям по источникам импульсных нейтронов и мюонов ISIS (STFC), впервые охарактеризовала уникальный молекулярный механизм, участвующий в ранних стадиях запрограммированной гибели клеток — апоптозе — процессе, который играет решающую роль в профилактике рака.

Используя такие методы, как нейтронная рефлектометрия с временным разрешением и инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье, исследователи смогли определить, как проапоптотический белок Bax взаимодействует с внешней мембраной митохондрий (MOM), в которой он создает поры. Результаты могут иметь значение для будущих исследований рака и терапевтических стратегий.

Герхард Грёбнер, доктор философии, учёный из Университета Умео и соавтор статьи, опубликованной командой в журнале Science Advances, сказал: «Уникальные результаты не только окажут значительное влияние в области исследований апоптоза, но также откроют двери для изучения». Бакс и его родственники могут стать интересной мишенью в терапии рака, например, путем настройки их потенциала уничтожения клеток». Грёбнер вместе с соавтором и научным сотрудником STFC по источникам нейтронов и мюонов Люком Клифтоном, доктором философии, и партнерами из Европейского источника расщепления в Швеции, сообщили о своих выводах в статье под названием «Создание характерных комплексов Bax-липид на поверхности митохондриальных мембран». стимулирует образование пор и инициирует апоптоз». В своей статье они написали: «Наши результаты обеспечивают надежное молекулярное понимание перфорации митохондриальной мембраны убивающим клетки белком Bax и освещают начальные фазы запрограммированной клеточной смерти». Исследование представляет собой самое последнее из серии совместных исследований группы, исследующей клеточные белки, ответственные за апоптоз.

Апоптоз необходим для жизни человека, и его нарушение может привести к росту раковых клеток, которые не будут реагировать на лечение рака. В здоровых клетках апоптоз регулируется двумя белками, Bax и Bcl-2, которые играют противоположные роли. «Наиболее известными мультидоменными членами семейства Bcl-2 являются апоптозный белок X, ассоциированный с Bcl-2 (Bax), и сам антиапоптотический белок Bcl-2», — объяснили исследователи.

Растворимый белок Bax отвечает за очистку старых или больных клеток, и при активации он перфорирует внешнюю мембрану митохондрий клетки, образуя поры, которые запускают запрограммированную гибель клеток. Это может быть компенсировано Bcl-2, который встроен в митохондриальную мембрану и предотвращает преждевременную гибель клеток путем захвата и секвестрации белков Bax. «Про- и антиапоптотические члены этого семейства встречаются в MOM и решают там судьбу клетки: неповрежденная мембрана и выживание против пермеабилизации и смерти», — заявили авторы далее. «Нарушение этого процесса регуляции может вызвать различные патологические расстройства, начиная от эмбриональных дефектов и заканчивая раком. В раковых клетках белок выживания Bcl-2 вырабатывается в избытке, что приводит к неингибированной пролиферации клеток. Хотя уже давно считается, что этот процесс важен для В развитии рака точная роль Bax и митохондриальной мембраны в апоптозе до сих пор остается неясной.

В своем исследовании команда использовала метод, известный как нейтронная рефлектометрия (проводимая с использованием передовых инструментов ISIS Surf и Offspec), чтобы изучить в реальном времени способ взаимодействия белка Bax с липидами, присутствующими в митохондриальной мембране, на начальных стадиях апоптоза. . Используя мечение изотопом дейтерия, они впервые определили, что когда Bax создает поры, он извлекает липиды из митохондриальной мембраны с образованием кластеров липид-Bax на поверхности митохондрий.

Используя нейтронную рефлектометрию с временным разрешением в сочетании с поверхностной инфракрасной спектроскопией в биолаборатории ISIS, они смогли увидеть, что создание пор происходило в два этапа. Начальная быстрая адсорбция Bax на поверхности митохондриальной мембраны сопровождалась более медленным образованием мембраноразрушающих пор и Bax-липидных кластеров, которое происходило одновременно. Этот более медленный процесс перфорации происходил в течение нескольких часов, что сравнимо с гибелью клеток in vivo.